患者自伤性肺损伤-病理生理学、早期识别和治疗方案
患者自伤性肺损伤-病理生理学、早期识别和治疗方案
介绍
持续供氧和排除二氧化碳是呼吸系统的主要生理功能。这种气体交换需要一个大的上皮表面，与外部（空气）和内部（通过肺循环的血流）环境直接接触。肺和支气管上皮也是一线免疫防御器官，包括能够诱导局部和全身免疫反应的先天性和适应性免疫细胞。在肺泡和大气压之间产生压力梯度以使吸入的气体通过气道并使肺部扩张所需的能量可以由呼吸肌、呼吸机或这两个来源的组合产生。“生物伤”一词被引入来描述施加到呼吸系统的能量转化为生化信号，产生炎症反应和随后的远端器官功能障碍。呼吸过程中对肺组织施加过多的机械能被转化为生物信号 产生全身炎症。这解释了为什么大多数死于急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的患者死于多器官功能障碍综合征。机械通气（MV）期间，呼吸机提供呼吸功；然而，这可能会导致肺损伤，即所谓的呼吸机引起的肺损伤（VILI）。识别 VILI 发展的潜在可预防因素是 VILI 研究的下一步。基于低潮气量、呼吸机提供的减压的肺保护性通气策略（潮气量 (Vt) ≤ 6 mL/kg 预计体重 (PBW)；平台压 ≤ 30 cmH2O；驱动压 (ΔPaw) ≤ 15 cmH2O）和呼气末正压（PEEP）的优化与 ARDS 患者死亡率的降低相关。最后，将机械功的概念引入临床实践，用于计算机械通气时施加到呼吸组织的能量。
在自主呼吸的受试者中，呼吸努力是由吸气肌产生的，因此肺组织受到与导致伴有 VILI 的肺损伤相同的物理力。如果应用于受损的肺组织，这还可能导致进一步的肺损伤，而这是由自主呼吸引起的这一事实反映在“患者自伤肺损伤”这一术语中。值得一提的是，P-SILI 可能发生在保留自主呼吸的机械通气患者以及没有机械呼吸机支持的呼吸患者中。由于精确测量患者自主呼吸的驱动压和潮气量具有很大的局限性，因此临床医生必须意识到过度呼吸功和呼吸努力的早期迹象。
在这篇叙述性综述中，我们积累了有关病理生理学的最新信息，特别是 P-SILI 的早期检测及其治疗方案。本文提供的知识可以帮助临床医生及早识别处于危险中的患者，并实际上应用早期干预措施来预防不可逆肺损伤的发展。
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P-SILI 的实验证据
在对具有健康肺部的自主呼吸动物进行药物诱导的过度换气（将水杨酸钠注射到小脑延髓池中诱导中枢性酸中毒）的实验研究中，描述了过度吸气的有害影响的早期证据。持续较长时间的过度换气会导致随后的低氧血症、肺力学恶化（顺应性降低）以及与 ARDS 一致的宏观和组织学特征。在对照组的动物中没有检测到这些病变，在将水杨酸钠注射到小脑池后，立即对对象进行镇静、肌松和平均潮气量的机械通气。Yoshida 等人报道了在插入食道球囊并监测食道压力 (Pes) 的动物中，过度呼吸用力对灌洗损伤的肺部产生有害影响。根据动态顺应性、支气管肺泡液中的中性粒细胞计数和组织学肺损伤评分进行评估，具有较强自发努力（由较大的胸膜负压值和增加的食管压力开关定义）的动物出现肺损伤显著恶化。同一作者定义了反复肺灌洗导致严重肺损伤的动物中肺损伤严重程度在 P-SILI 发生和进展中的作用。与接受机械通气但不进行自主呼吸的受试者相比，最初患有严重肺损伤但仍进行自主呼吸的受试者的组织学肺损伤评分较高。然而，最初患有轻度肺损伤并进行自主呼吸的动物在所有组中表现出最好的结果，因此强调了对特定肺损伤受试者进行个体化和仔细评估自主呼吸的适用性的必要性。高区域应变的过度自发努力也被证明是导致炎症、凝血和细胞凋亡相关基因表达增加的原因。因此，这些来自实验研究的数据为过度呼吸努力与随后发生的自伤肺损伤之间的联系提供了证据。一些作者主张使用“用力引起的肺损伤”一词来代替 P-SILI。
P-SILI的病理生理学
P-SILI 的病理生理学很复杂，涉及与潜在肺部病理学和呼吸力学相关的因素。从生理角度来看，三个不同的因素决定了呼吸力学：（i）呼吸驱动（即呼吸肌的神经输出），（ii）呼吸努力（即呼吸肌的活动），以及（iii）呼吸模式（即呼吸机制）。
呼吸驱动。呼吸驱动被定义为呼吸中枢神经输出的强度，它决定了呼吸肌的努力。呼吸驱动由来自中枢化学感受器、外周化学感受器、来自胸壁和肺组织的牵张感受器的信号决定， 气道上皮的刺激性受体，最后是皮质和情绪反馈。在病理状态下，呼吸系统组织会产生重要的正反馈，通过低氧血症、高碳酸血症以及炎症和充血引起的迷走神经 C 纤维激活进一步增强呼吸动力。
不适当的肺部压力和应变。肺压力是使肺和胸壁扩张的压力。在数值上，施加到肺实质的应力由跨肺压（PL）表示。应变是指响应于施加的压力（即潮气量）而高于呼气末肺容量的肺容量变化。不适当的应力和应变都与 VILI 和 P-SILI 的发展有关。在顺应性降低的受伤肺部中，需要更高的跨肺压和呼吸功来提供适当的潮气量和每分钟通气量。此外，在病理条件下应力和应变的分布变得显着不均匀，导致具有不同机械性能的区域之间的应力和应变进一步有害的区域放大。
Pendelluft 的特点是，由于依赖性肺区域的负压较高，因此将潮气量从非依赖性肺区域重新分配到依赖性肺区域。此外，在呼气用力较大的患者中，呼气期间依赖性肺区域的去复张可能会增加随后吸气时的pendelluft。实质内空气转移导致依赖区域显著的局部过度扩张。无论潮气量如何，它都会增加呼吸功，并且 pendelluft 的频率和幅度与炎症生物标志物的血液浓度增加相关。
肺水肿。剧烈的吸气努力和过度的胸内负压导致静脉回流增加。随后左心室舒张末压和肺毛细血管压力升高，产生高跨毛细血管压力梯度。在急性肺损伤中，由于内皮细胞层功能障碍，毛细血管通透性增加。跨毛细血管压力梯度升高和毛细血管通透性增加的结合促进了液体从肺毛细血管渗漏到间质和肺泡空间。由于低氧血症和高碳酸血症恶化以及迷走神经 C 纤维的直接刺激，肺水肿反过来会增加呼吸困难。
膈肌损伤。长期停用受控机械通气导致的萎缩被认为是通气性膈肌损伤（VIDI）的主要机制。然而，高呼吸努力（吸气和呼气）患者的过度肌纤维收缩引起的向心负荷引起的损伤也可能导致 VIDI 的发展。由于膈肌的活动和功能是影响自主呼吸期间肺容量和压力变化的主要因素，因此避免呼吸努力不足和/或过度成为所谓的肺和膈肌保护性通气策略的基石。
机械通气期间患者与呼吸机不同步被定义为呼吸机输送的呼吸参数与患者的呼吸动力和努力不匹配的情况。不同步具有临床相关性，因为患者与呼吸机不同步的数量和强度与不良结果的参数相关，例如死亡率增加或由于撤机较慢而导致通气时间延长。
受伤的肺部很容易受到后续的伤害。矛盾的是，呼吸功能不全会通过中枢和外周受体背环增加呼吸动力，并通过炎症和水肿直接刺激肺迷走神经C纤维。过度的呼吸动力可能压倒肺保护反射，进而导致肺损伤。呼吸模式会导致自伤性肺损伤，并使肺部面临加重已有病变的风险——P-SILI 的恶性循环[图1]。
图1. P-SILI的病理生理学——自我加重性肺损伤的“恶性循环”；黄色箭头-迷走神经信号传导
COVID-19 的爆发引发了自伤性肺损伤领域的深入研究。在大流行的早期阶段，人们认为存在与 COVID-19 相关的 ARDS 的几种“表型”；然而，随着对 COVID-19 相关 ARDS 的了解不断加深，人们发现，在肺部病理学和临床表现中观察到的差异更多的是疾病发展的时间表现，而不是不同的表型。此外，这些差异也可能是由于疾病相关病症和呼吸努力相关损伤的结合而产生的。COVID-19相关的ARDS具有特异性，因为由于中枢和外周化学感受器功能受损，患者经常耐受严重低氧血症（“无症状低氧血症”）。因此，患者经常会出现长时间呼吸过度，从而导致严重的 P-SILI。在最严重的情况下，自主呼吸期间施加到受伤肺部的压力梯度最终能够导致肺组织的结构破坏，导致与死亡率增加相关的最严重的 P-SILI 形式 - 自发性气胸， 纵隔积气和心包积气。在描述 COVID-19 相关肺炎患者自发性气胸和纵隔气肿的发病率和临床特征的回顾性研究中，很大一部分患者在入院时或住院期间在开始任何形式的有创通气之前出现气胸或纵隔气肿 ，表明剧烈自主通气与肺损伤进展之间的关联。
确定 P-SILI 发展的风险因素
早期识别剧烈运动的标志物对于治疗 P-SILI 高风险患者至关重要。下面，我们将重点关注可以通过标准设备和微创在床边监测的特征。
呼吸功量表。现代重症医学以精确的监测和临床试验结果产生的治疗算法为基础。然而，生理学、病理生理学和临床检查仍然是最佳临床实践的基石。在一篇出色的综述中，Tobin 重点介绍了呼吸努力和呼吸功增加的简单临床表现，如鼻翼扇动、胸锁乳突肌阶段性收缩、气管牵拉（吸气时气管向下运动）、吸气时胸骨上窝凹陷和腹肌使用。鼻翼扇动、胸锁乳突肌活动、腹肌使用和呼吸频率也包括在所谓的呼吸功（WOB）量表中，这是一种用于无创呼吸努力监测和预测自主呼吸患者插管需求的简单工具。Apigo 等人在一项小样本研究中表明，使用呼吸辅助肌导致 WOB > 4 是后续高流量鼻腔疗法（HFNC）失败的相关信号
ROX指数是一种临床工具，定义为ROX指数=(SpO2/FiO2)/RR，其中SpO2——外周血氧饱和度；FiO2——吸入氧分数；RR——呼吸频率。ROX指数被提出作为预测肺炎合并低氧性呼吸衰竭患者HFNC失败的工具。ROX指数的有效性在临床研究中得到反复证实，其与HFNC失败的相关性在对COVID-19相关呼吸衰竭患者研究的荟萃分析中得到证实。
HACOR 评分考虑了血流动力学反应（心率；HR）、酸碱状态（pH 值）、意识（格拉斯哥昏迷量表；GCS）、动脉氧合（PaO2）和呼吸频率（RR），旨在预测无创通气失败。在使用无创通气（NIV）作为一线疗法的中度至重度 ARDS 患者中，无创通气 1-2 小时后 HACOR 评分的降低可识别出对无创通气反应良好的患者，这表明需要插管的风险和死亡率较低。
虽然 WOB 量表、ROX 指数和 HACOR 评分不是直接测量呼吸强度的工具，但这些气体交换和呼吸力学参数的组合可能提示自主呼吸患者或使用 NIV 的患者发生 P-SILI 的风险增加。此外，分析患者的 WOB 、ROX 指数和/或 HACOR 评分的时间趋势可能有助于临床医生避免不必要的插管，并在出现严重的 P-SILI 之前识别出那些可以从早期插管中获益的患者。
食道压和跨肺压。在有自主呼吸活动的患者中，呼吸肌所做的吸气努力是导致 P-SILI 发生的重要生理机制。食道压力监测被认为是测量呼吸肌产生的压力（即呼吸肌压力，Pmus）的临床金标准。Pes 的变化（食道压力波动；∆Pes）反映了胸膜压力的变化，气道压力 (Paw) 和 Pes 之间的差值代表了跨肺驱动压力。然而，常规床旁 Pes 监测因其侵入性（食道球囊测压）和潜在的干扰因素（探头错位、技术并发症、食道压力溃疡风险等）而受到限制。因此，人们开发了其他 Pmus 评估工具，并在实验和临床试验中进行了验证。在这些方法中，鼻腔压力波动监测、100 毫秒气道闭塞压力监测、呼气闭塞压力监测、流量指数监测、膈肌电活动监测、呼吸机波形分析和电阻抗断层扫描（EIT）是简单、无创或微创的工具，易于在日常实践中使用。
鼻压波动。Tonelli 等人评估了 61 名连续自主呼吸的急性呼吸衰竭患者的 ΔPes 和鼻压波动 (ΔPnos) 之间的相关性。监测系统（“鼻塞”）将一个鼻孔密封，并将 HFNC 放入剩余的未通鼻孔中。然后患者闭嘴呼吸，并监测鼻压波动。有趣的是，插入鼻塞并不影响吸气努力和呼吸频率。ΔPes 和 ΔPnos 在入院时和相隔 24 小时之间密切相关，表明可以根据微创鼻腔压力波动来估计食道压力波动。
100 毫秒时的气道闭塞压力 (P0.1)。P0.1 定义为短暂（吸气开始后 100 毫秒）气道闭塞期间产生的气道负压。P0.1 水平低于 1.0 cm H2O 表明呼吸努力不适当，而值大于 3.5 cm H2O 表明呼吸努力剧烈。最近，来自临床研究的汇总数据表明，P0.1 是一种可靠的床边工具，用于监测呼吸驱动和检测潜在有害的吸气努力。由于其无创性、监测简单，P0.1已成为现代呼吸机自动监测的常规参数。
呼气闭塞压 (ΔPocc) 定义为气道闭塞时辅助通气时呼吸肌用力产生的气道压力总波动。Bertoni 等人研究了 16 名压力支持模式通气患者的 ΔPocc 与食管测压 (Pmus) 和动态跨肺驱动压 (ΔPL,dyn) 参数之间的关系。过度呼吸努力 (Pmus > 10 cmH2O) 和跨肺驱动压 (ΔPL,dyn > 15 cm H2O) 相当常见。作者发现 ΔPocc 与 Pmus 和 ΔPL,dyn 之间存在显著相关性，并得出结论：测量 ΔPocc 允许无创检测升高的呼吸肌压力和跨肺驱动压。Roesthuis 等人在一项针对患有 COVID-19 相关呼吸衰竭的机械通气患者的研究中报告了类似的结果。虽然测量和计算的 ΔPL 和 Pmus 之间通常只发现微弱的相关性，但过度努力（ΔPL > 20 cm H2O 和 Pmus > 15 cmH2O）的检测具有高灵敏度和特异性。
流量指数是一种新颖的非侵入性方法，基于压力支持通气 (PSV) 患者的流量-时间曲线分析来估计吸气努力。在这些患者中，记录的吸气流量-时间波形的凹度 压力支持通气反映了吸气努力，因为气道开口和肺泡之间的努力引起的压力差决定了吸气流量的强度。流动指数可以使用相对简单的软件来计算。在小样本临床试验中，通过流量指数计算吸气努力与基于食管压力的方法一致。
膈肌电活动。膈肌电活动 (EAdi) 提供有关脚膈肌的重要信息。Pmus/EAdi (PEI) 指数表征呼吸肌产生的压力与膈肌电活动的关系，有助于区分呼吸动力（电活动）和呼吸努力（产生的压力）。EAdi测量的局限性在于其侵入性，但小样本临床研究证实EAdi与表面肌电图测量的膈肌电活动之间存在显著相关性。因此，表面膈肌电图可以作为吸气努力监测的非侵入性替代方案。
呼吸机波形分析提供有关患者与呼吸机生理学和相互作用的重要信息。流量/时间和压力/时间曲线的可视化分析以及临床检查提供了有关患者与呼吸机相互作用和不同步的信息。
电阻抗断层扫描 (EIT) 是一种非侵入性床旁功能成像方式，可实现肺通气的每次呼吸可视化。在自主呼吸过程中，EIT可以检测肺通气的不均匀分布和pendelluft现象。
图 2 总结了用于检测潜在有害呼吸努力的无创或微创床边工具。
图 2. 用于检测潜在有害呼吸努力的无创或微创床边工具。蓝色方块——间接检测患者自主呼吸或无创通气时剧烈自主努力的方法。白色方块——适用于自主呼吸和机械通气的方法。绿色方块——适用于机械通风的方法。缩写：WOB——呼吸功；HFNC——高流量鼻导管；NIV——无创通气；SpO2——外周血氧饱和度；FiO2——吸入氧分数；RR——呼吸频率；HR——心率；GCS-格拉斯哥昏迷量表；paO2——动脉氧分压；Pes——食管压力；ΔPes——食管压力波动；Pmus——呼吸肌压力；PL——跨肺压；Vt——潮气量；IBW——理想体重；P0.1——100 ms时气道闭塞压；Pocc——呼气闭塞压。
P-SILI的预防和治疗
清醒俯卧位。在 81 名患有急性 COVID-19 相关呼吸衰竭且需要无创通气支持的清醒患者中评估了早期长时间俯卧位 (PP) 的效果。俯卧位与 NIV 失败（定义为需要插管）和死亡率的发生率较低相关。此外，观察到 PP 产生的生理效应——接受 PP 的患者肺组织通气（由肺部超声评分定义）、paO2/FiO2、呼吸频率和炎症生物标志物血浆水平显著改善。 俯卧位的这些效应强烈表明，俯卧位与降低自伤肺损伤的风险相关。最近的荟萃分析证实了清醒俯卧位对自主呼吸患者的 paO2/FiO2 和呼吸频率的有利影响。
镇静会降低呼吸动力，并可能保护肺部免受 P-SILI 进一步恶化。然而，长期镇静会增加呼吸机相关性肺炎、肌肉无力（包括膈肌无力）和随后的谵妄的风险。据报道，在 COVID-19 大流行期间，高剂量静脉注射镇静剂和阿片类药物可实现镇静并抑制患者与呼吸机不同步。值得注意的是，重症医学中使用的镇静量表是觉醒的标志，但与呼吸驱动的强度并不对应。在机械通气患者中，P0.1 监测的呼吸动力与 Richmond 躁动-镇静量表不相关。旨在维持不同步和患者努力的安全水平，同时允许自主通气的个性化镇静方法被称为“肺保护镇静”。
在（根据呼吸系统的机械参数）被认为适合部分支持通气的机械通气 ARDS 患者中，多达 80% 的病例在静脉镇静减少的同时伴有过度呼吸努力。因此，应考虑替代镇静策略，例如部分神经肌肉阻滞或吸入镇静。
吸入镇静允许机械通气患者在深度镇静期间自主呼吸。Landoni 等人的荟萃分析发现，使用吸入镇静剂时，对静脉镇静剂和阿片类药物的需求减少。除了镇静之外，吸入麻醉剂还可以提供其他临床益处——支气管扩张、减少炎症、改善气体交换和促进觉醒。
部分神经肌肉阻滞是一种药理学策略，用于治疗接受部分通气支持的患者因呼吸过度用力引起的高潮气量和负压波动。这是通过应用低剂量的神经肌肉阻滞剂来维持膈肌活动和自主通气来实现的。
早期保护性机械通气。尽管来自实验和临床研究的证据表明 P-SILI 是一种严重且危及生命的临床病症，但重症监护专家对于何时对呼吸过度的患者进行插管尚未达成共识。在人工诱导肺损伤的动物研究中，早期使用机械通气最终导致的肺损伤比让他们用力进行自主通气要轻，并且机械通气如果早期应用，可以防止自伤性肺损伤，但如果应用较晚，则不能。因此，一些作者主张，在高呼吸驱动和剧烈呼吸努力的情况下，具有肺保护参数的机械通气可能被视为一种保护性治疗，以最大限度地减少 P-SILI。
严重肺损伤患者机械通气期间的自主呼吸仍然是重症监护医师之间持续争论的话题。通过吸气肌活动对肺进行主动充气，改善气体交换和肺通气（主要是在相关区域），优化通气-灌注匹配，并防止呼气末肺容量（即功能残气量）的损失。机械通气时的呼吸促进膈肌厚度的恢复，可以部分逆转呼吸肌萎缩。然而，仍然有必要考虑预防可能导致 P-SILI 和随之而来的膈肌损伤的过度用力。在实验研究中，自主呼吸对于轻度肺损伤的动物是有益的；然而，在严重肺损伤的动物中，自主呼吸与肺不张显著增加相关，伴有周期性塌陷、平台压升高和自主呼吸努力过度，导致最高的跨肺压和最高的驱动压。另一方面，严重肺损伤时的肌松导致更好的氧合和更少的组织学肺损伤。目前，临床试验数据不足以对ARDS急性期机械通气受试者的自主通气策略提出循证建议和指南。根据专家组意见，在确保产生的潮气量接近 6 mL/kg 预测体重（PBW）且不超过 8 mL/kg PBW 的情况下，可采用允许自主通气的压力模式通气。
体外膜肺氧合（ECMO）。值得一提的是，ECMO 的有益作用在于促进肺部休息和愈合，而不是作为肺部治疗本身的一种方式。体外氧合和二氧化碳消除可以显著降低患者的呼吸动力，从而降低自主呼吸患者呼吸过度的风险。“清醒 ECMO 方法”是在自主呼吸患者中植入静脉 ECMO，以避免机械通气和持续深度镇静带来的不良影响。避免机械通气可能是有利的，特别是对于气胸或纵隔气肿高风险的患者、
低氧血症和高碳酸血症是急性呼吸衰竭患者开始机械通气的主要原因。在COVID-19大流行期间，大量COVID-19患者出现严重低氧血症和高碳酸血症，但意识清醒，没有主观感知的严重不适。通过计算机断层扫描或超声检查进行的肺部可视化证实了肺实质的严重结构损伤，并且这些患者的呼吸力学特征是剧烈的呼吸努力。相当一部分与COVID-19相关的呼吸衰竭患者最终不得不接受机械通气或ECMO，而这些患者的死亡率过高。因此，重要的是要认识到剧烈运动的自主呼吸变得危险、进一步加重先前存在的肺损伤的情况。
在保留自主呼吸活动的机械通气患者中预防 P-SILI 是另一个重要问题。Dianti 等人对 30 名机械通气患者的 P-SILI 风险最小化策略进行了一项优雅的研究。该方法用于实现肺和膈肌保护目标（−3 至 −8 cm H2O；动态跨肺驱动压 15 cm H2O）基于（i）镇静滴定的连续步骤，（ii）通气参数的调整（包括将 PEEP 值滴定至最大动态顺应性）和吹扫气流（在使用 ECMO 的患者中），以及（ iii) 部分神经肌肉阻滞的应用。最初，只有六名患者达到了肺和膈肌保护目标，但按照研究方案，所有受监测患者都实现了这些目标。因此，P-SILI 预防应被视为一种根据呼吸力学和气体交换参数结合不同治疗方式的复杂方法。图 3 提出了预防 P-SILI 的治疗算法建议。
图 3. P-SILI 预防和治疗算法的提议。CMV——控制机械通气；HFNC——高流量鼻插管；NIV——无创通气；PNX—气胸；PNM—纵隔气肿；ECMO-- 体外膜氧合。
COVID-19 大流行让我们深入了解了自伤性肺损伤领域，但许多相关话题仍未得到解决。进一步的研究应集中于确定与有害呼吸努力严格相关的标准，确定平衡早期插管和延迟插管之间的利益和风险的策略，以及尽量减少机械通气患者剧烈努力所产生的不利影响的干预措施。
结论
自伤性肺损伤是急性呼吸衰竭患者的一种危及生命的并发症。在剧烈的自主呼吸过程中，肺组织暴露在物理力量下，产生不适当的压力、应变、摆动和肺充血，从而诱发组织病理学和临床特征，进一步加重肺损伤。将自主呼吸患者呼吸功增加的临床表现与 WOB 量表、ROX 指数或 HACOR 评分结合起来，可帮助临床医生避免不必要的插管，同时还能在出现严重的 P-SILI 之前识别出早期插管可获益的患者。在机械通气过程中，估计 Pmus 的参数可能会提示不适当的呼吸努力。P-SILI 的预防和治疗是多模式的，需要对呼吸力学和导致过度用力的机制进行详细评估。